科學(xué)研究
科研方向
1、發(fā)育相關(guān)基因功能的研究
本方向瞄準(zhǔn)國際發(fā)育遺傳學(xué)研究的前沿，以全新的研究思想與方法，通過模型生物（小鼠、果蠅/斑馬魚、粘細(xì)菌)探討特定基因及其產(chǎn)物在基因組中如何與相關(guān)基因協(xié)同作用，調(diào)控細(xì)胞和生物整體生命活動的功能，本實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)加強(qiáng)小鼠模型中PLC與PI3K的在體功能研究；阿爾采默氏癥（Alzheimer’s Disease，又稱早老性癡呆癥)小鼠模型中分子伴侶與Tau蛋白的關(guān)系及DARPP32基因敲除小鼠新紋狀體中MAPK活性的變化的研究;果蠅中與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的RNA拼接因子Dx16基因功能研究；與細(xì)胞非對稱分裂相關(guān)的Neuroligin基因的功能研究，發(fā)育相關(guān)的保守的新的信號通路的研究；粘細(xì)胞FurA與發(fā)育相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)研究；干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化的實(shí)驗(yàn)研究等。
2、腫瘤（免疫)相關(guān)基因功能的研究
消化系統(tǒng)腫瘤是我國，特別是江蘇省發(fā)病率最高的腫瘤。僅以肝癌為例，我國年發(fā)病率大于20/10萬(男性) ，是世界肝癌的43.7%，嚴(yán)重危害著我國人民的健康。
腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一定細(xì)胞類群分化、發(fā)育異常的特定表現(xiàn)。它能逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視與發(fā)育的胚胎不受母體排斥有著相當(dāng)?shù)南嗨浦�。這其中HLA起著很大的作用。HLA基因表達(dá)具有組織特異性，其組織特異表達(dá)是受發(fā)育調(diào)控的。從遺傳和發(fā)育的角度，研究HLA表達(dá)變化的機(jī)制、抗原提呈的機(jī)制及腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視的機(jī)制，對癌癥免疫、基因治療研究具有極大的臨床應(yīng)用價值和前景。NK和KIR是近年來受到日益重視的另一類與腫瘤免疫相關(guān)的細(xì)胞和分子。NK和CTL細(xì)胞在機(jī)體天然免疫和獲得性抗腫瘤免疫中，針對HLA的不同表達(dá)水平而起著不同的作用。但是它們的確切作用如何，它們之間是如何協(xié)調(diào)的尚不清楚。近年來美國紐約Sloan-Kettering 研究所BO DUPOND的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)KIR的多態(tài)性，這對了解上述問題提供了十分重要的線索。我們對大量的C型肝炎病人的分析，發(fā)現(xiàn)了病毒的特定基因的結(jié)構(gòu)與個體感染及干擾素治療有正相關(guān)。而文獻(xiàn)報道，HIV感染與個體的KIR類型有關(guān)。這些結(jié)果強(qiáng)烈提示肝炎病毒感染、肝癌的發(fā)生、發(fā)展及KIR基因型和HLA存在重要的關(guān)系。應(yīng)用免疫組化技術(shù)、FACS、PCR、LOH、CGH等技術(shù)，著重研究消化系統(tǒng)腫瘤中HLA分子及抗原加工相關(guān)分子的表達(dá)情況及異常表達(dá)的分子機(jī)制；KIR等位基因（單倍型)與易感人群（家系中的易感個體)和非易感人群的相關(guān)性分析。
3、發(fā)育與腫瘤相關(guān)基因調(diào)控的表觀遺傳機(jī)制的研究
真核生物的表達(dá)調(diào)控是多層次多步驟的網(wǎng)絡(luò)體系，其中包括近年來發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳機(jī)制。所謂表觀遺傳(Epigenetic)是指不涉及基因序列改變的可遺傳的基因表達(dá)的變化，包括DNA甲基化和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)的變化，可導(dǎo)致如基因沉默(Gene silencing), 基因組印記(Imprinting)，副突變(Para-mutation)，RNA干涉(RNA interference)等現(xiàn)象。這些機(jī)制對機(jī)體遺傳、發(fā)育、進(jìn)化和腫瘤的發(fā)生等領(lǐng)域的研究有著重要的影響，是當(dāng)今生命科學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。
特定基因時空表達(dá)調(diào)控是發(fā)育的特征。這種時空表達(dá)調(diào)控涉及到DNA的修飾和RNA拼接的過程，是后基因組計(jì)劃的重要研究內(nèi)容。我們實(shí)驗(yàn)室已在果蠅模型中對其進(jìn)行研究。有關(guān)腫瘤的研究，過去主要著眼于基因突變、缺失、染色體重排等遺傳機(jī)制的改變，但是腫瘤的發(fā)生并非都可用癌基因突變學(xué)說加以解釋。實(shí)際上，表觀遺傳現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)將是腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究的重要方向。我們在國內(nèi)率先對腫瘤的表觀遺傳機(jī)制進(jìn)行研究，并將其確定為本實(shí)驗(yàn)室的研究方向之一，力圖為我國在表觀遺傳學(xué)研究方面多做貢獻(xiàn)。近年來，我們實(shí)驗(yàn)室開始對腫瘤的甲基化、基因組印記和腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控進(jìn)行研究，并應(yīng)用生物芯片，分析DNA甲基化及其模式（pattern)為早期診斷細(xì)胞癌變提供數(shù)據(jù)。這方面我們得到了國家自然基金和省部級基金的資助，取得了較好結(jié)果。
4、線蟲神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其功能
我們實(shí)驗(yàn)室的長遠(yuǎn)目標(biāo)是利用線蟲模式生物探索神經(jīng)系統(tǒng)的分化以及學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)理。目前主要研究：（1)分別從胞內(nèi)骨架、胞外基質(zhì)、細(xì)胞粘附分子和后突觸角度分析神經(jīng)突觸組裝的分子機(jī)制；（2)線蟲學(xué)習(xí)、記憶以及抉擇行為的分子調(diào)控機(jī)制；（3)環(huán)境逆境對于線蟲神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其功能的影響。
5、神經(jīng)發(fā)育相關(guān)疾病的分子機(jī)制
從分子水平上闡明神經(jīng)細(xì)胞如何產(chǎn)生神經(jīng)沖動，與靶細(xì)胞之間如何識別，如何通訊，它們在發(fā)育過程中又是怎樣聯(lián)系起來的等懸而未決的問題是當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中的前沿。我們的工作主要利用基因工程小鼠（如轉(zhuǎn)基因小鼠和基因敲除小鼠等)為模型動物, 通過基因的功能缺失（loss of function) 、功能獲得（gain of function)等手段，著力于探明神經(jīng)發(fā)育特別是端腦發(fā)育過程中模式形成（pattern formation)以及神經(jīng)元遷移的調(diào)控機(jī)制，從而深入探討由于端腦發(fā)育異常所引起的癲癇、學(xué)習(xí)記憶功能受損、孤獨(dú)癥以及無腦回畸形等疾病的分子機(jī)制和發(fā)病機(jī)理。為此，我們擬開展的工作主要分為兩大部分：
1)大腦皮層模式形成（pattern formation)的調(diào)控機(jī)制：
大腦皮層在發(fā)育中進(jìn)行不同區(qū)域結(jié)構(gòu)和功能上特化的過程稱為模式形成。對大腦皮層模式形成的分子機(jī)制的研究近幾年才剛剛展開，其調(diào)控機(jī)制還不清楚。我們將在發(fā)育的不同階段，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)在小鼠大腦皮層中對重要的調(diào)控因子進(jìn)行異位表達(dá)和過表達(dá)，觀察目的基因異位表達(dá)或過表達(dá)后對大腦皮層發(fā)育過程中的模式形成的時間和空間上的影響以及對細(xì)胞的增殖、分化以及凋亡等方面的調(diào)控，探究目的基因和其他調(diào)控因子之間的相互作用機(jī)制，進(jìn)一步探討由于大腦皮層發(fā)育異常而引起的疾病如癲癇、認(rèn)知異常以及智力發(fā)育遲緩等疾病的分子機(jī)制。
2)大腦皮層發(fā)育過程中神經(jīng)元遷移的調(diào)控機(jī)制。
神經(jīng)元的運(yùn)動和遷移是神經(jīng)發(fā)育的基本方式之一，神經(jīng)元精確的定位以及正確的聯(lián)系類型，是神經(jīng)發(fā)育的重要特點(diǎn)。在哺乳動物大腦皮層發(fā)育的過程中，一個神經(jīng)元出生的時間和它在大腦皮層中的最終位置之間存在著系統(tǒng)的相關(guān)，它的運(yùn)動和遷移在時間和空間上受到嚴(yán)格而精確地調(diào)控，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇、無腦回畸形以及雙皮層（double cortex)等都與大腦皮層發(fā)育過程中神經(jīng)元的遷移異常相關(guān)，但是目前調(diào)控神經(jīng)元遷移的機(jī)制尚不清楚。我們將通過基因敲除、轉(zhuǎn)基因等手段研究目的基因在神經(jīng)元遷移中的功能，探究目的基因突變后所引起的神經(jīng)元遷移異常以及相關(guān)疾病的分子機(jī)制。
6．老年癡呆癥相關(guān)的研究
l、APP正常生理功能 目前APP蛋白的正常生理功能的研究仍處于起步階段，對于全長蛋白或Ab序列以外的部分的功能了解不多。我們前期研究發(fā)現(xiàn)APP的胞外部分---sAPPa可以通過調(diào)節(jié)Cdk5相關(guān)的信號通路來保護(hù)神經(jīng)元，但是對于這一調(diào)控方式的很多信息仍不明了，涉及其中的蛋白質(zhì)相互作用，蛋白質(zhì)的修飾，離子通道的活性調(diào)節(jié)等多個具體問題均需要進(jìn)一步的研究。
2、Tau蛋白在AD中的致病機(jī)制 過度磷酸化Tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的兩大病理特征之一，我們目前研究Tau蛋白在神經(jīng)元中除了穩(wěn)定微管之外還有哪些功能？它還和哪些其它蛋白之間有相互作用？Tau蛋白在正常及病理狀態(tài)下是如何影響神經(jīng)元的軸突運(yùn)輸?shù)模?/P>
3、分子伴侶在AD病理及治療中的作用是什么？現(xiàn)有的神經(jīng)退行性疾病都具有一個共同的特征，那就是病人腦組織中有不溶性蛋白組成的斑塊或纏結(jié)，提示蛋白質(zhì)的折疊或降解異常可能是這類疾病的共同病源。而分子伴侶是細(xì)胞內(nèi)主要參與蛋白折疊和降解的一類分子。在我們的前期研究基礎(chǔ)上我們繼續(xù)研究Hsp70參與Tau蛋白的折疊和降解需要哪些因子參加，這一過程是如何調(diào)控的；Hsp70抑制神經(jīng)元凋亡的分子機(jī)制；以及Hsp90調(diào)控參與Tau蛋白過度磷酸化的蛋白激酶活性的分子機(jī)理，希望通過對具體分子伴侶的研究幫助我們明確蛋白質(zhì)折疊異常與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系。
4、誘導(dǎo)分子伴侶表達(dá)的小分子化合物的開發(fā)。其它實(shí)驗(yàn)室和我們實(shí)驗(yàn)室的研究均表明提高神經(jīng)元中分子伴侶的表達(dá)可以在神經(jīng)退行性疾病動物模型中緩解癥狀，提高神經(jīng)元的存活率，暗示誘導(dǎo)神經(jīng)元中分子伴侶表達(dá)的藥物可用于神經(jīng)退行性疾病的治療中，但是目前臨床上使用的該類藥物不能通過血腦屏障，而且代謝產(chǎn)物具有一定的毒性。我們通過和Memorial Sloan Kethering癌癥研究中心的Dr. Chiosis合作開發(fā)了一系列小分子化合物可以通過血腦屏障并誘導(dǎo)神經(jīng)元中的分子伴侶的表達(dá)，下一步將優(yōu)化已得到的化合物以提高活性，溶解性和通過血腦屏障的能力，進(jìn)行大規(guī)模動物實(shí)驗(yàn)研究其藥理，毒性以及代謝情況。
