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一種聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)α-氨基的方法

公開(kāi)(公告)號(hào) CN1298734C  
公開(kāi)(公告)日 2007.02.07  
申請(qǐng)(專(zhuān)利)號(hào) CN200510042587.3  
申請(qǐng)日期 2005.03.25  
專(zhuān)利名稱 一種聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)α-基的方法  
主分類(lèi)號(hào) C07K1/107(2006.01)I  
分類(lèi)號(hào) C07K1/107(2006.01)I  
分案原申請(qǐng)?zhí)?  
優(yōu)先權(quán)  
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人 山東格蘭百克生物制藥有限公司  
發(fā)明(設(shè)計(jì))人 張雪山;徐宜  
地址 250014山東省濟(jì)南市歷下區(qū)漿水泉路中段  
頒證日  
國(guó)際申請(qǐng)  
進(jìn)入國(guó)家日期  
專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu) 濟(jì)南舜源專(zhuān)利事務(wù)所有限公司  
代理人 袁春鵑  
國(guó)省代碼 山東;37  
主權(quán)項(xiàng) 一種聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)α-氨基的方法,其特征在于采用氨基保護(hù)劑將處于蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)及受體結(jié)合部位易于反應(yīng)的賴氨酸氨基封閉和選用具有氮端優(yōu)勢(shì)反應(yīng)的聚乙二醇活化形式相結(jié)合的方式對(duì)蛋白質(zhì)氮端不處于活性位點(diǎn)或受體結(jié)合部位的蛋白質(zhì)進(jìn)行特異性修飾;其步驟如下:(A)用二甲基馬來(lái)酸酐封閉處于蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)及受體結(jié)合部位的ε氨基,二甲基馬來(lái)酸酐的用量為蛋白質(zhì)α-氨基與ε氨基mol數(shù)之和的8~12倍;(B)用醛基化的單甲基聚乙二醇對(duì)未封閉的蛋白質(zhì)氮端α-氨基進(jìn)行修飾,醛基化的單甲氧基聚乙二醇得用量為蛋白質(zhì)α-氨基mol數(shù)的3~12倍,修飾反應(yīng)需要有與聚乙二醇等量的NaBH3CN存在;(C)采用0.1mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至5.5-6.5,去除氨基保護(hù)劑;(D)提純。  
摘要 本發(fā)明提供了一種聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)α-氨基的方法。利用氨基保護(hù)劑將蛋白質(zhì)中能與PEG反應(yīng)的賴氨酸ε氨基封閉,以活化的具有與α氨基優(yōu)勢(shì)反應(yīng)的PEG進(jìn)行氨基修飾,再將氨基保護(hù)劑去除,得到氮端特異性PEG修飾的蛋白質(zhì)衍生物。該方法所得產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高,90%~95%;分子量與結(jié)構(gòu)均一,均為蛋白質(zhì)α-氨基N末端連接一個(gè)PEG分子,沒(méi)有一個(gè)蛋白連接幾個(gè)PEG的產(chǎn)物,也沒(méi)有其他位點(diǎn)連接PEG的異構(gòu)現(xiàn);體外活性降低很少,基本保持不變;體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)明顯長(zhǎng)效,ANC升高幅度明顯。  
國(guó)際公布  
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