| 公開(公告)號 | CN1737004A |
| 公開(公告)日 | 2006.02.22 |
| 申請(專利)號 | CN200510057001.0 |
| 申請日期 | 2005.04.06 |
| 專利名稱 | 康布瑞汀化合物的制備方法 |
| 主分類號 | C07F9/09(2006.01)I |
| 分類號 | C07F9/09(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | |
| 申請(專利權)人 | 西南合成制藥股份有限公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | 馬世寧;賀清凱;蔡中文;左小勇 |
| 地址 | 401147重慶市渝北區(qū)龍溪鎮(zhèn)紅金路34號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進入國家日期 | |
| 專利代理機構 | 重慶市恒信專利代理有限公司 |
| 代理人 | 劉小紅 |
| 國省代碼 | 重慶;85 |
| 主權項 | 一種Combretastatin-A4磷酸酯二鈉鹽(CA4P，I)的制備方法，以CombretastatinA-4為原料，其特征在于先制備磷酰二鹵(II)，然后經(jīng)兩步反應制得CA4P(I)，合成路線為：其中，R為：(1)R＝But、Ph3C等烷基；(2)R＝CH2CH2Cl，CNCH2CH2、2，2，2-Cl3CCH2等烷基；(3)R＝p-NO2C6H4、o-NO2C6H4、p-NO2C6H4CH2、o-NO2C6H4CH2等芳基或芳基甲基；具體步驟為：(1)、將氧氯化磷溶于惰性溶劑中，冷卻至0℃以下，滴加醇或者酚，然后自然升溫至室溫反應3-4小時，先用減壓蒸掉溶劑，再用油泵減壓蒸出產(chǎn)品，制得磷酰二鹵(II)；(2)、將磷酰二鹵(II)溶于惰性溶劑中，冷卻至0℃以下，在氮氣保護下，滴加CA4的惰性溶液，再加入適量的除酸劑，滴加完畢，然后升溫于20-50℃反應16-24小時，將反應物倒入冰水中，用有機溶劑提取出中間體，減壓蒸掉溶劑，重結(jié)晶得磷酸二酯(III)；(3)、將磷酸二酯(III)溶于惰性溶劑中，根據(jù)R基的不同，選擇適宜的去除R取代基的方法，于30-100℃反應。再和碳酸氫鈉或者氫氧化鈉在甲醇中成鹽，過濾，濾液加入丙酮析出白色固體，過濾，減壓干燥即制得CA4P(I)；所述的去除R取代基的方法分別為：a、R＝But、Ph3C等烷基時，可采用酸水解的方法脫除；b、R＝CH2CH2Cl，CNCH2CH2、2，2，2-Cl3CCH2等烷基時，可采用堿水解的方法脫除；c、R＝p-NO2C6H4、o-NO2C6H4、p-NO2C6H4CH2、o-NO2C6H4CH2等芳基或芳基甲基時，可采用還原(Zn/醋酸，H2/Pd等)的方法脫除。 |
| 摘要 | 本發(fā)明提供了一種Combretastatin-A4磷酸酯二鈉鹽的新制備方法。該方法以Combretastatin A-4為原料，先制備磷酰二鹵(II)，然后Combretastatin A-4與磷酰二鹵(II)反應制得磷酸二酯(III)，再經(jīng)水解、成鹽兩步反應制得CA4P(I)。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術的不足，既能提高CA4P二鈉鹽質(zhì)量，又能降低生產(chǎn)成本，同時操作方法簡便，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。 |
| 國際公布 |
