| 公開(公告)號 | CN1980663A |
| 公開(公告)日 | 2007.06.13 |
| 申請(專利)號 | CN200580022248.7 |
| 申請日期 | 2005.06.27 |
| 專利名稱 | 有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑的前體藥物 |
| 主分類號 | A61K31/415(2006.01)I |
| 分類號 | A61K31/415(2006.01)I;C07D231/06(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2004.7.1 US 60/584,517;2004.8.30 US 60/605,840 |
| 申請(專利權(quán))人 | 默克公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | P·J·科爾曼;C·D·科克斯;G·D·哈特曼 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2005-06-27 PCT/US2005/022879 |
| 進入國家日期 | 2006.12.30 |
| 專利代理機構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 程 淼;劉 玥 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權(quán)項 | 通式I的化合物： 或其藥物上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中： a獨立為0或1； b獨立為0或1； m獨立為0、1或2； n為0-8； p為1-6； u為1、2、3、4或5； R1選自： 1)(C＝O)C1-C10烷基； 2)(C＝O)芳基； 3)(C＝O)C2-C10鏈烯基； 4)(C＝O)C2-C10炔基； 5)(C＝O)C3-C8環(huán)烷基； 6)(C＝O)雜環(huán)基； 7)(C＝O)NR9R10； 8)(C＝O)OC1-C10烷基； 9)SO2NR9R10； 10)SO2C1-C10烷基； 11)SO2C1-C10芳基； 12)SO2C1-C10雜環(huán)基； 13)C1-C10烷基； 14)芳基； 15)雜芳基； 16)(CH2)u(C＝O)C1-C10烷基； 17)(CH2)u(C＝O)NR9R10； 18)3-吡咯烷酮基、3-哌啶酮基、2-環(huán)戊酮基、2-環(huán)己酮基； 19)(C＝O)(C＝O)C1-C10烷基； 20)(C＝O)(C＝O)NR9R10； 21)(C＝O)(C＝O)O C1-C10烷基； 所述的烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R7的取代基取代；或 R2選自： 1)C1-C10烷基； 2)芳基； 3)C2-C10鏈烯基； 4)C2-C10炔基； 5)C1-C6全氟烷基； 6)C1-C6芳烷基； 7)C1-C6雜芳烷基； 8)C3-C8環(huán)烷基；和 9)雜環(huán)基； 所述的烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R7的取代基取代； R3、R4和R5獨立地選自： 1)H； 2)C1-C10烷基； 3)芳基； 4)C2-C10鏈烯基； 5)C2-C10炔基； 6)C1-C6全氟烷基； 7)C1-C6芳烷基； 8)C3-C8環(huán)烷基；和 9)雜環(huán)基； 所述的烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R7的取代基取代；或 與同一碳原子連接的R3和R4合并成-(CH2)u-，其中碳原子之一任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(R9)C(O)-和-N(COR10)-的部分取代； R7為： 1)(C＝O)aObC1-C10烷基； 2)(C＝O)aOb芳基； 3)C2-C10鏈烯基； 4)C2-C10炔基； 5)(C＝O)aOb雜環(huán)基； 6)CO2H； 7)鹵素； 8)CN； 9)OH； 10)ObC1-C6全氟烷基； 11)Oa(C＝O)bNR9R10； 12)S(O)mRa； 13)S(O)2NR9R10； 14)氧代； 15)CHO； 16)(N＝O)R9R10；或 17)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基； 所述的烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被一個或多個選自R8的取代基取代； R8選自： 1)(C＝O)aOb(C1-C10)烷基； 2)Ob(C1-C3)全氟烷基； 3)(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa； 4)氧代； 5)OH； 6)鹵素； 7)CN； 8)(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基； 9)(C＝O)aOb(C2-C10)炔基； 10)(C＝O)aOb(C3-C6)環(huán)烷基； 11)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基； 12)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基； 13)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2； 14)C(O)Ra； 15)(C0-C6)亞烷基-CO2Ra， 16)C(O)H， 17)(C0-C6)亞烷基-CO2H； 18)C(O)N(Rb)2； 19)S(O)mRa； 20)S(O)2NR9R10；和 21)C(NH)NH2； 所述的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被至多三個取代基取代，所述的取代基選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代和N(Rb)2； R9和R10獨立地選自： 1)H； 2)(C＝O)ObC1-C10烷基； 3)(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基； 4)(C＝O)Ob芳基； 5)(C＝O)Ob雜環(huán)基； 6)C1-C10烷基； 7)芳基； 8)C2-C10鏈烯基； 9)C2-C10炔基； 10)雜環(huán)基； 11)C3-C8環(huán)烷基； 12)SO2Ra；和 13)(C＝O)NRb2； 所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基和炔基任選地被一個或多個選自R8的取代基取代；或 R9和R10可以與它們所連接的氮彼此結(jié)合成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，在每個環(huán)上帶有3-7個成員并且除氮外，還任選地含有一個或兩個額外的選自N、O和S的雜原子，所述的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一個或多個選自R8的取代基取代； Ra為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、芐基或雜環(huán)基； Rb為H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；且 Rc獨立地選自：(C1-C6)烷氧基、新戊酰氧基甲氧基和NRb2；或 兩個Rcs可以與它們所連接的磷彼此結(jié)合成5-7元的單環(huán)雜環(huán)，所述的單環(huán)雜環(huán)任選地被一個、兩個或三個選自Rb的取代基取代； Rd獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、芐基或雜環(huán)基； Rp選自：-PO(OH)2、-PO(Rc)2、-C(O)CH2CH2CH2OPO(OH)2、C(O)CH2CH2CH2OPO(Rc)2、-CH2OPO(OH)2、-CH2OPO(Rc)2、-C(O)(CHRd)pNRa2、-C(O)(CHRd)pNRa3+、-CH2OC(O)(CHRd)pNRa2、-CH2OC(O)(CHRa)pNRa3+和 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及用于治療細胞增殖性疾病、用于治療與KSP驅(qū)動蛋白活性相關(guān)的病癥和用于抑制KSP驅(qū)動蛋白的二氫吡唑化合物的前體藥物。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的組合物和使用它們治療哺乳動物癌癥的方法。 |
| 國際公布 | 2006-01-19 WO2006/007497 英 |
