衛(wèi)生毒理學(xué)電子教材-第二章 外來(lái)化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化:第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)運(yùn)

外來(lái)化合物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)主要通過(guò)下列機(jī)理：

㈠  簡(jiǎn)單擴(kuò)散  外來(lái)化合物在體內(nèi)的擴(kuò)散是依其濃度梯度差決定物質(zhì)的擴(kuò)散國(guó)家醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程，不需要消耗能量，外來(lái)化合物與膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生物膜不具有主動(dòng)性，只相當(dāng)于物理過(guò)程，故稱為簡(jiǎn)單擴(kuò)散。簡(jiǎn)單擴(kuò)散是外來(lái)化合物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要機(jī)理。在一般情況下，大部分外來(lái)化合物通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)。除生物膜兩則濃度梯度差可以影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散外，還有其他因素亦可對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程發(fā)生影響。

１、外來(lái)化合物在脂質(zhì)中的溶解度，可以脂水分配系數(shù)來(lái)表示，即外來(lái)化合物在脂相中的濃度與在水相中濃度的比值(脂相中的濃度/水相中的濃度)。脂水分配系數(shù)越大，越容易透quanxiangyun.cn過(guò)生物膜而進(jìn)行擴(kuò)散。但外來(lái)化合物在生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，除經(jīng)過(guò)脂相外，還要通過(guò)水相，因?yàn)樯�物膜的�?gòu)造包括脂相和水相，所以一種外來(lái)化合物如在水中溶解度過(guò)低，即使脂水分配系數(shù)很大，也不容易透過(guò)生物膜進(jìn)行擴(kuò)散，只有既易溶于脂肪又易溶于水的外來(lái)化合物，才最容易透過(guò)生物膜進(jìn)行擴(kuò)散。

２、外來(lái)化合物的電離或離解狀態(tài)。呈離子狀態(tài)的外來(lái)化合物不易通過(guò)生物膜；反之，非離解狀態(tài)的外來(lái)化合物則容易透過(guò)。外來(lái)化合物的離解程度決定于本身的離解常數(shù)(pK)和所處介質(zhì)中的酸堿度(pH)。除上述兩種主要因素外，還有許多其他因素也可對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散發(fā)生影響。

㈡  濾過(guò)

濾過(guò)是外來(lái)化合物透過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程。大量的水可借助滲透壓梯度和液體靜壓作用通過(guò)孔道進(jìn)入細(xì)胞。外來(lái)化合物可以水作為載體，隨之而被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

㈢  主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

外來(lái)化合物透過(guò)生物膜由低濃度處向高濃度處移動(dòng)的過(guò)程。其主要特點(diǎn)是：①可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，故消耗一定的代謝能量；②轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加。載體往往是生物膜上的蛋白質(zhì)，可與被轉(zhuǎn)運(yùn)的外來(lái)化合物形成復(fù)合物而轉(zhuǎn)運(yùn)至膜的另一側(cè)，然后釋放外來(lái)化合物，載體又回到原處，并繼續(xù)進(jìn)行第二次轉(zhuǎn)運(yùn)；③載體既然是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限；④主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性。即化合物必須具有一定基本結(jié)構(gòu)才能被轉(zhuǎn)運(yùn)；結(jié)構(gòu)稍有改變，則可影響轉(zhuǎn)運(yùn)的進(jìn)行；⑤如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，在生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，兩種化合物之間可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)，并產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制。

㈣  載體擴(kuò)散

不易溶于脂質(zhì)的外來(lái)化合物，利用載體由高濃度向低濃度處移動(dòng)的過(guò)程。由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動(dòng)，所以不消耗代謝能量。由于利用載體，生物膜具有一定主動(dòng)性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又屬于擴(kuò)散性質(zhì)，也可稱為易化擴(kuò)散或促進(jìn)擴(kuò)散。水溶性葡萄糖由胃腸道進(jìn)入血液、由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞并由血液進(jìn)入神經(jīng)組織都是通過(guò)載體擴(kuò)散。

㈤  胞飲和吞噬

液體或固體外來(lái)化合物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬。機(jī)體內(nèi)外來(lái)異物的消除，例如白細(xì)胞吞噬微生物，肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)有毒異物的消除都與此有關(guān)。

㈠  吸收的概念

吸收是外來(lái)化合物經(jīng)過(guò)各種途徑透過(guò)機(jī)體的生物膜進(jìn)入血液的過(guò)程。

㈡  吸收途徑

１、經(jīng)胃腸道吸收

胃腸道是外來(lái)化合物最主要吸收途徑。許多外來(lái)化合物可隨同食物或飲水進(jìn)入消化道并在胃腸道中吸收。一般外來(lái)化合物在胃腸道中的吸收過(guò)程，主要是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，僅有極少種類外來(lái)化合物的吸收是通過(guò)吸收營(yíng)養(yǎng)素和內(nèi)源性化合物的專用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。

外來(lái)化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸。外來(lái)化合物在胃內(nèi)吸收主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程。由于胃液酸度極高(pH 1.0)，弱有機(jī)酸類物質(zhì)多以未能解離形式存在，所以容易吸收；但弱有機(jī)堿類物質(zhì)，在胃中離解度較高，一般不易吸收。

小腸內(nèi)的吸收主要也是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散。小腸內(nèi)酸堿度相對(duì)趨向中性(pH 6.6)，化合物離解情況與胃內(nèi)不同。例如，弱有機(jī)堿類在小腸主要呈非離解狀態(tài)，因此易被吸收。弱有機(jī)酸與此機(jī)反，例如苯甲酸在小腸中不易被吸收。但事實(shí)上由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右，因此小腸也可吸收相當(dāng)數(shù)量的苯甲酸。此外，小腸粘膜還可以通過(guò)濾過(guò)過(guò)程吸收分子量為100～200以下的小分子，胃腸道上皮細(xì)胞亦可通過(guò)胞飲或吞噬過(guò)程吸收一些顆粒狀物質(zhì)。

２、經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要吸收器官，肺泡上皮細(xì)胞層極薄，而且血管豐富，所以氣體、揮發(fā)性液體的蒸氣和細(xì)小的氣溶膠在肺部吸收迅速完全。吸收最快的是氣體、小顆粒氣溶膠和脂水分配系數(shù)較高的物質(zhì)。經(jīng)肺吸收的外來(lái)化合物與經(jīng)胃腸道吸收者不同，前者不隨同門靜脈血流進(jìn)入肝臟，未經(jīng)肝臟中的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，即直接進(jìn)入體循環(huán)并分布全身。氣體、易揮發(fā)液體和氣溶膠在呼吸道中的吸收主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，并受許多因素影響，主要是在肺泡氣與血漿中濃度差。一種氣體在肺泡氣中的濃度，可以其在肺泡中的分壓表示，一種氣體的分壓即為其肺泡氣總壓力中所占的百分率。分壓越高，機(jī)體接觸的量越大，也越容易吸收。隨著吸收過(guò)程的進(jìn)行，血液中該氣體的分壓將逐漸增高，分壓差則相應(yīng)降低。該氣體在血液中的分壓將逐漸接近在肺泡氣的分壓，最后達(dá)到平衡，呈飽和狀態(tài)。在飽和狀態(tài)時(shí)，氣體在血液中的濃度(mg/L)與在肺泡氣中濃度(mg/L)之比，稱為血/氣分配系數(shù)，即氣體在血液的濃度/氣體在肺泡中的濃度比值。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。

氣體在呼吸道內(nèi)的吸收速度與其溶解度和分子量也有關(guān)。在一般情況下，吸收速度與溶解度成正比。非脂溶性的物質(zhì)被吸收時(shí)通過(guò)親水性孔道，其吸收速度主要受分子量大小的影響；分子量大的物質(zhì)，相對(duì)吸收較慢，反之亦然。溶于生物膜脂質(zhì)的物質(zhì)，吸收速度與分子量大小關(guān)系不大，而主要決定于其脂/水分配系數(shù)，脂/水分配系數(shù)大者吸收速度相對(duì)較高。

影響化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道吸收的因素還有肺泡的通氣量和血流量，肺泡通氣量與血流量的比值稱為通氣/血流比值，特別是與肺泡通氣量與血流量?jī)烧叩谋戎涤嘘P(guān)。

３、經(jīng)皮膚吸收

外來(lái)化合物經(jīng)皮膚吸收，一般可分為兩個(gè)階段，第一階段是外來(lái)化合物透過(guò)皮膚表皮，即角質(zhì)層的過(guò)程，為穿透階段。第二階段即由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮，并被吸收入血，為吸收階段。

經(jīng)皮膚吸收主要機(jī)理是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，擴(kuò)散速度與很多因素有關(guān)。在穿透階段主要有關(guān)因素是外來(lái)化合物分子量的大小、角質(zhì)層厚度和外來(lái)化合物的脂溶性。脂溶性的非極性化合物通過(guò)表皮的速度與脂溶性高低，即脂/水分配系數(shù)的大小成正比，脂溶性高者穿透速度快，但與分子量成反比。

在吸收階段，外來(lái)化合物必須具有一定的水溶性才易被吸收，因?yàn)檠獫{水是一種水溶液。目前認(rèn)為脂/水分配系數(shù)接近于1，即同時(shí)具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收進(jìn)入血液。

㈠  分布概念 

分布是外來(lái)化合物通過(guò)吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞的過(guò)程。

㈡  影響分布的主要因素

１、外來(lái)化合物與血漿蛋白結(jié)合  外來(lái)化合物進(jìn)入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結(jié)合。這種結(jié)合是可逆的，它可以視為外來(lái)化合物在體內(nèi)分布運(yùn)輸?shù)囊粋�(gè)過(guò)程。與血漿白蛋白結(jié)合的外來(lái)化合物與未結(jié)合的游離化學(xué)物質(zhì)呈動(dòng)態(tài)平衡，又由于血漿白蛋白與化學(xué)物質(zhì)結(jié)合的專一性不強(qiáng)，所以當(dāng)有另一種外來(lái)化合物或藥物或生理代謝產(chǎn)物存在時(shí)，可以發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。例如DDE(DDT代謝物)就可競(jìng)爭(zhēng)性置換已與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其在血中游離。

２、外來(lái)化合物與其他組織成分結(jié)合  外來(lái)化合物還可與其它組織成分結(jié)合，如多種蛋白質(zhì)、粘多糖、核蛋白、磷脂等。這些結(jié)合有分布意義，有的也有毒理意義。例如一氧化碳與血紅蛋白具有高度親合力，導(dǎo)致缺氧而中毒。又如除草劑百草枯不論何種途徑接觸，均可濃集分布于肺引起損傷。

３、外來(lái)化合物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積  脂溶性外來(lái)化合物可貯存于脂肪組織中，并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。只有在脂肪被動(dòng)用、外來(lái)化合物重新成為游離狀態(tài)時(shí)，才出現(xiàn)生物學(xué)作用。DDT在脂肪組織中的貯存即如此。

骨骼也可作為許多外來(lái)化合物的貯存沉積場(chǎng)所。例如鉛可取代骨骼中的鈣，被機(jī)體吸收的鉛有40%可沉積于骨骼中，對(duì)機(jī)體危害相對(duì)較小。但在一定條件下，可游離釋放，進(jìn)入全身循環(huán)，對(duì)機(jī)體造成損害。

４、體內(nèi)各種屏障的影響  機(jī)體內(nèi)有若干膜屏障，對(duì)保護(hù)一些器官有重要意義。研究外來(lái)化合物在機(jī)體內(nèi)的分布是否可以透過(guò)這些屏障，具有重要的毒理學(xué)意義。

⑴  血腦屏障 

由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)??血腦屏障。血腦屏障的重要性，在于保障血液和腦組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非需要物質(zhì)的進(jìn)入，從而維持腦的正常功能。一般外來(lái)化合物只有分子量小，脂溶性高的才能穿透。而電離的、離子型的、水溶性大的化學(xué)物質(zhì)則難于透過(guò)血腦屏障。如無(wú)機(jī)汞就不容易進(jìn)入腦組織，而甲基汞則易于透過(guò)血腦屏障，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。

  ⑵  胎盤屏障

  胎盤除在母體與胎兒之間進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)素、氧、二氧化碳和代謝產(chǎn)物的交換外，還有阻止一些外來(lái)化合物由母體透過(guò)胎盤進(jìn)入胚胎、保障胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育的功能。胎盤屏障的解剖學(xué)基礎(chǔ)是位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)和胚胎之間的幾層細(xì)胞構(gòu)成。不同物種動(dòng)物和同一物種的不同妊娠階段胎盤細(xì)胞層數(shù)并不一樣。例如豬和馬有6層，大鼠、豚鼠只有一層；家兔在妊娠初期有6層，到妊娠末期僅有一層。較薄的胎盤，即細(xì)胞層數(shù)較少者，外來(lái)化合物相對(duì)容易透過(guò)，例如大鼠胎盤較人類為薄，外來(lái)化合物容易透過(guò)，故用受孕大鼠進(jìn)行致畸試驗(yàn)可能更為繁感。

㈠  排泄的概念  排泄是外來(lái)化合物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是機(jī)體物質(zhì)代謝全部過(guò)程中的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。

㈡  排泄的主要途徑

１、隨同尿液經(jīng)腎臟排泄  腎臟排泄外來(lái)化合物的效率極高，也是最重要的排泄器官，其主要排泄機(jī)理有三：即腎小球?yàn)V過(guò)、腎小球簡(jiǎn)單擴(kuò)散和腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其中簡(jiǎn)單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要。

腎小球過(guò)濾是一種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，腎小球毛細(xì)管具有孔道，直徑約40°A左右，分子量在7萬(wàn)以下的物質(zhì)皆可濾過(guò)。因此大部分外來(lái)化合物或其代謝產(chǎn)物均可濾出，只有與血漿蛋白結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)因分子量過(guò)大，不易透過(guò)孔道。但需指出，凡是脂/水分配系數(shù)大的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，則又可被腎小管上皮細(xì)胞以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式重吸收入血。只有水溶性物質(zhì)或離子型物質(zhì)等才進(jìn)入尿液。

腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)際上是腎小管主動(dòng)分泌，此種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可分為兩種系統(tǒng)，一為供有機(jī)陰離子化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；一為供有機(jī)陽(yáng)離子化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。此兩個(gè)系統(tǒng)均位于腎小管的近曲小管。這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)均可以轉(zhuǎn)運(yùn)與蛋白質(zhì)結(jié)合的物質(zhì)，且存在兩種化學(xué)物質(zhì)通過(guò)同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)時(shí)的競(jìng)爭(zhēng)作用。

２、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄 

經(jīng)過(guò)肝臟隨同膽汁排出體外是外來(lái)化合物在體內(nèi)消除僅次于腎臟的另一種排泄途徑。來(lái)自胃腸的血液攜帶著所吸收的外來(lái)化合物先通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟，然后流經(jīng)肝臟再進(jìn)入全身循環(huán)。外來(lái)化合物在肝臟中先經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成的一部分代謝產(chǎn)物，可被肝細(xì)胞直接排泌入膽汁，再混入糞便排出體外。

外來(lái)化合物隨同膽汁進(jìn)入小腸后，可能有二種去路：①  一部分易被吸收的外來(lái)化合物及其代謝產(chǎn)物，可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即進(jìn)行腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)具有重要生理學(xué)意義，可使一些機(jī)體需要的化合物被重新利用，例如各種膽汁酸平均有95%被小腸壁重吸收，并再被利用。在毒理學(xué)方面則由于有些外來(lái)化合物再次吸收，使其在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，毒性作用也將增強(qiáng)。②  再有一部分外來(lái)化合物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式出現(xiàn)在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將一部分結(jié)合物水解，則外來(lái)化合物可重新被吸收并進(jìn)入腸肝循環(huán)。

３、經(jīng)肺隨同呼出氣排泄 

許多氣態(tài)外來(lái)化合物可經(jīng)呼吸道排出體外。如一氧化碳、某些醇類和揮發(fā)性有機(jī)化合物都可經(jīng)肺排泄。其經(jīng)肺排泄的主要機(jī)理是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，排泄的速度主要決定于氣體在血液中的溶解度、呼吸速度和流經(jīng)肺部的血液速度。在血液中溶解度較低的氣體，例如一氧化二氮排泄較快；而血液中溶解度高的物質(zhì)，例如乙醇經(jīng)肺排出較慢，呼吸速度的影響，在不同化合物略有不同。例如，乙醚在血液中溶解度高，過(guò)度通氣時(shí)，經(jīng)肺排出極為迅速。而有些不易溶于血液的氣體(例如六氟化硫)的排出幾乎不受過(guò)度通氣的影響。

溶解于呼吸道分泌液的外來(lái)化合物和巨噬細(xì)胞攝入的顆粒物質(zhì)，將隨同呼吸道表面的分泌液排出。

  ４、其它排泄途徑 

外來(lái)化合物還可經(jīng)其它途徑排出體外。例如經(jīng)胃腸道排泄、隨同汗液和唾液排泄，隨同乳汁排泄。此種排泄途徑雖然在整個(gè)排泄過(guò)程中所占比例并不重要，但有些卻具有特殊的毒理學(xué)意義。例如隨同乳汁排泄。許多外來(lái)化合物可通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入乳汁。有機(jī)氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。如果某種物質(zhì)與母體長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸，則容易在乳汁中濃集，重要的意義在于對(duì)嬰兒的損害作用；因?yàn)榘磫挝惑w重計(jì)算，嬰兒通過(guò)乳汁攝入的外來(lái)化合物往往大于一般人群。