（一)中性粒細胞在ARDS發(fā)病中的作用
ARDS病人外周血液中中性粒細胞數(shù)減少。肺活檢可見肺內(nèi)有中性粒細胞聚集和浸潤。支氣管肺泡洗出液中中性粒細胞可增加20～100倍�，F(xiàn)在一般認為中性粒細胞在肺中聚集、激活、釋放氧自由基、蛋白酶和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，從而導(dǎo)致肺微血管膜及肺泡上皮的損傷，是ARDS肺水腫的主要發(fā)病機制。
1.中性粒細胞在肺血管中聚集 正常人在直立體位時約有10～20％的中性粒細胞聚集在肺毛細血管床中，這是一種物理性扣留。由于一個肺泡有近千節(jié)（segment)毛細血管，每節(jié)毛細血管長1～30μm（平均8μm)，直徑1～15μm（平均5μm)，一個血細胞從肺動脈流入肺靜脈要經(jīng)過100個以上的毛細血管節(jié)，中性粒細胞直徑大于毛細血管口徑，其形狀與紅細胞相比更接近球形，故變形能力較差，變形速度較慢，所以中性粒細胞易被扣留在肺毛細血管床中。由于肺毛細血管床容量較大，白細胞的扣留對肺血管的阻力和肺動脈壓的影響不大。物理性扣留的中性粒細胞一般不進入肺泡腔，故正常人支氣管肺泡洗出液中的細胞90～95％是巨噬細胞。
ARDS時中性粒細胞在肺血管中的聚集是化學(xué)性粘附（adhesion),是由于趨化因子作用的結(jié)果。實驗證明，中性粒細胞經(jīng)趨化因子激活后與血管內(nèi)皮細胞之間的親和力顯著增強。肺泡毛細血管總面積達60m2,可粘附大量中性粒細胞，以至使外周血液中白細胞數(shù)減少。
趨化因子種類很多，主要有補體激活產(chǎn)物C5a、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP)，花生四烯酸代謝產(chǎn)物如白三烯B4（LTB4)、羥花生四烯酸（HETE)和血栓素A2（AXA2)，血小板活化因子（PAF)，以及其他具趨化作用的蛋白質(zhì)、多肽和脂質(zhì)。其中研究較多的是補體的作用。在臨床確診ARDS前8小時血漿C5a往往已升高。激活的補體本身并不直接損傷肺血管內(nèi)皮細胞，它是通過激活中性粒細胞起損傷作用。給出羊灌注激活的補體可導(dǎo)致肺水腫，如先用氮芥使粒細胞減少后再灌注激活之補體，則肺水腫的發(fā)生明顯較經(jīng)。激活的中性粒細胞可浸潤入肺間質(zhì)和進入肺泡腔。ARDS病人支氣管肺泡洗出液中存在補體碎片及大量中性粒細胞。近年來發(fā)現(xiàn)中性粒細胞表面有一組糖蛋白，后者與粒細胞的的粘附和吞噬功能有關(guān)，它們是巨噬細胞分子－1（macrophage-1,Mac-1)淋巴細胞功能相關(guān)抗原－1（lymphocyte function associated antegen-1，LFA-1)，其中Mac-1與粘附功能關(guān)系最密切。正常中性粒細胞表面僅有少量Mac-1表達，在病理情況下，趨化因子的作用使中性粒細胞表面Mac-1表達量增加，促進中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞間的粘附。
2.中性粒細胞對肺泡-毛細血管膜的損傷動物實驗中靜脈注入內(nèi)毒素、空氣等可復(fù)制急性肺微血管損傷的模型，用佛波豆蔻醚乙酸鹽（phorbol myristate acetate，PMA)激活的中性粒細胞灌注離體肺也可使肺毛細血管通透性增高。如先用羥基脲、氮芥等使動物中性粒細胞數(shù)減少，則內(nèi)毒素、空氣栓子等對肺微血管的損傷明顯減輕。細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞秘須緊密粘附于內(nèi)皮細胞才能使單層肺動脈內(nèi)皮的通透性增高。以上說明減輕。細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞必須緊密粘附于內(nèi)皮細胞才能使單層肺動脈內(nèi)皮的通透性增高。以上說明，中性粒細胞的粘附與激活在ARDS發(fā)病中具有重要作用，很可能是中性粒細胞激活時釋放的氧自由基、蛋白酶、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物和肽類物質(zhì)等造成肺泡-毛細血管膜的損傷。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
�。�1)氧自由基的作用：中性粒細胞被激活時，耗氧量急劇上升，比靜息時增加數(shù)倍至數(shù)十倍。此時細胞膜上的NADPH氧化酶（NADPh oxidase)被激活，將還原型輔酶Ⅱ（NADPH)轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸停∟ADP)，氧分子則獲得電子形成超氧陰離子O2-，由O2-又可生成H2O2和OH·。將正常中性粒細胞和其激活劑PMA一起灌注離體肺可引起肺水腫，水腫液蛋白質(zhì)含量高；如將遺傳性慢性肉芽腫病患者的中性粒細胞與PMA灌注則不引起肺水腫，因為慢性肉芽腫病患者的中性粒細胞缺乏NADPH氧化酶、氧自由基的生成少。另外，靜脈內(nèi)注射氧自由基清除劑，如超氧化物歧化酶（SOD)、過氧化氫酶、過氧化物酶、二甲本硫脲等，可減輕實驗動物的急性肺損傷�？梢�，中性粒細胞激活時通過釋放氧自由基引起肺損傷。
氧自由基損傷肺微血管內(nèi)皮及肺泡上皮細胞的作用可能有以下幾個方面：①作用于細胞膜和細胞器膜，使其脂質(zhì)過氧化，從而損害細胞膜和細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能；②作用于酶，使之失活；③作用于α1—蛋白酶抑制物，使之失活，從而增強溶酶體釋放的蛋白酶對組織的破壞作用；④作用于血漿成份，可形成一種很強的趨化物，引起更多的中性粒細胞在肺內(nèi)聚集與激活，產(chǎn)生更多的氧自由基，由此形成陽性反饋，加重肺的損傷。
（2)蛋白酶的作用：中性粒細胞中溶酶體含有多種中性蛋白酶和酸性蛋白酶。當中性粒細胞被激活或破壞時，釋出的這些酶可引起周圍蛋白質(zhì)的分解和組織結(jié)構(gòu)的破壞，使肺泡-毛細血管膜的通透性增高。其中研究較多的是中性粒細胞彈性蛋白酶。例如實驗中發(fā)現(xiàn)，ARDS病人支氣管肺泡洗出液中彈性蛋白酶活性很高，給動物注射內(nèi)毒素或油酸復(fù)制ARDS模型時，其血漿及肺泡洗出液中彈性蛋白酶含量也增多；給動物注射中性粒細胞彈性蛋白酶可引起肺血管內(nèi)皮及肺泡上皮的通透性增高；組織培養(yǎng)中加入彈性蛋白酶導(dǎo)致內(nèi)皮細胞分散等，說明中性粒細胞彈性蛋白酶與ARDS中的肺損傷有關(guān)。彈性蛋白酶可降解彈性蛋白、膠原蛋白、纖維連接蛋白（fibronectin,FN)等。纖維連接蛋白在內(nèi)皮細胞之間和內(nèi)皮細胞與基底膜之間起“錨連”作用。纖維連接蛋白受損，則血管通透性增高。
肝臟和肺泡巨噬細胞能合成α1-蛋白酶抑制物（α1-protease inhibitor,α1-PI)，后者能抑制彈性蛋白酶。雖然ARDS病人血漿α1-PI可正常，支氣管肺泡洗出液中α1-PI活性卻降低，可能由于中性粒細胞產(chǎn)生的自由基使其氧化滅活所致。蛋白酶與蛋白酶抑制物間的失衡更加重了蛋白酶對組織的損傷，使肺泡-毛細血管膜通透性增高。
